Prévention des complications thromboemboliques chez les patients avec une thrombose veineuse superficielle par rivaroxaban ou fondaparinux : étude de non infériorité de phase 3b, en ouvert et randomisée (publié le 28/11/2018)

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Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial-vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux:
the open-label, randomised, non-inferiority SURPRISE phase 3b trial.
J. Beyer-Westendorf, S. M Schellong, H. Gerlach et al.  for the SURPRISE investigatorsLancet Haematol. 2017 Mar;4(3):e105-e113

La thrombose veineuse superficielle peut provoquer une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire. Rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, pourrait simplifier le traitement par rapport au fondaparinux, car il ne nécessite pas d'injection sous-cutanée quotidienne et il est moins cher. Les auteurs ont comparé les résultats d'efficacité du rivaroxaban et du fondaparinux chez les patients avec une thrombose veineuse superficielle et des facteurs de risque supplémentaires afin d'évaluer la non infériorité du rivaroxaban par rapport fondaparinux dans la prévention des complications thromboemboliques.

Méthode : Dans cet étude de non infériorité de phase 3b ouvert, masquée, randomisée, des patients âgés de 18 ans, ou plus, avec une thrombose veineuse superficielle symptomatique ont été recrutés sur 27 sites (universités, hôpitaux communautaires et cabinets de spécialistes). Ils ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit 10 mg de rivaroxaban par voie orale, soit 2 ,5 mg de fondaparinux par injection sous-cutanée une fois par jour pendant 45 jours.

Les critères d’éligibilité étaient une thrombose symptomatique (au moins 5 cm dans un segment veineux superficiel au-dessus du genou) et au moins un facteur de risque supplémentaire (plus de 65 ans, sexe masculin, antécédent d’événement thrombo-embolique, cancer, maladie auto-immune, thrombose sur veines non variqueuses).

Les principaux critères d’exclusion étaient les suivants : symptômes  datant de plus de 3 semaines, thrombus à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale, indication d’un traitement anticoagulant à dose pleine et insuffisance rénale et hépatique importante.

La randomisation a été réalisée selon un processus de randomisation par bloc central.

Le critère principal était un critère composite : thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire, progression ou récidive de thrombose veineuse superficielle, et mortalité toutes causes confondues à 45 jours dans la population per protocole (tous les patients assignés au hasard sans violation majeure du protocole).

Les auteurs ont utilisé une marge de non-infériorité de 4,5% (différence absolue entre le rivaroxaban et le fondaparinux). Le principal résultat en matière de sécurité était un saignement majeur.

Résultats : Entre le 25 avril 2012 et le 18 février 2016, 485 patients ont été inclus dans l'étude et 472 ont été assignés au hasard pour recevoir soit du rivaroxaban (n = 236) soit du fondaparinux (n = 236). Parmi les 435 patients inclus dans l’analyse per-protocole, le critère principal d’efficacité a été observé chez sept des 211 patients (3%)  (IC 95% 1-6–6,7) dans le groupe rivaroxaban et chez quatre des 224 patients (2%) (0, 7–4, 5) du groupe fondaparinux (risque relatif [HR]: 1, 9, IC 95%: 0,6-6, 4; p = 0,725 pour la non-infériorité) à J45.

Aucun saignement majeur n’a été observé, quel que soit le groupe de traitement. Il y a eu un décès dans le groupe rivaroxaban; ce patient est décédé d'un choc cardiogénique à J50 après une dissection aortique de type A, non liée au traitement.

Interprétation : Le rivaroxaban n'était pas inférieur au fondaparinux pour le traitement de la thrombose veineuse superficielle en termes de survenue de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire, de progression ou de récidive de thrombose veineuse superficielle, et de mortalité toutes causes confondues, et n'était pas associé à davantage saignement majeur. Par conséquent, le rivaroxaban pourrait offrir aux patients atteints de thrombose veineuse superficielle symptomatique une option de traitement oral moins astreignante qu’une injection sous-cutanée  quotidienne et moins onéreuse

Commentaires de Laurent Bertoletti (CHU deSaint-Etienne)

Le traitement de la thrombose veineuse superficielle des membres inférieurs (TVS) repose sur le Fondaparinux, à la posologie de 2,5 mg une sous-cutanée par jour, pendant 45j, sous réserve d’une bonne fonction rénale, de l’absence de grossesse et de cancer actif1,2.

Ce traitement a démontré son efficacité et sa sécurité dans un essai thérapeutique en double aveugle, versus placebo, ayant inclus plus de 3000 patients avec TVS isolée (c’est-à-dire sans embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde concomitante)3. Il nécessite par contre une injection sous-cutanée, pendant 45j.

Un traitement oral aurait le mérite de simplifier la prise en charge thérapeutique. C’est pour cela que sous l’impulsion du dr Jan Beyer, des investigateurs allemands ont réalisé un essai thérapeutique comparant le fondaparinux à un anticoagulant oral direct, le rivaroxaban, à la dose de 10 mg par jour, pendant 45j. L'étude SUPRISE étude était financée par Bayer. Cet essai était une étude de non-infériorité, c’est-à-dire ne cherchant pas à démontrer la supériorité du rivaroxaban par rapport au traitement de référence. Comme toute étude de non-infériorité, d’une part elle expose à une perte d’efficacité consentie du nouveau traitement, et d’autre part elle se justifie uniquement si le nouveau traitement est plus simple et si la perte d’efficacité consentie est acceptable sur le plan clinique. Ces éléments méthodologiques sont décisifs pour monter l’essai (déterminer le nombre de patients nécessaires) et pour interpréter celui-ci. Les auteurs ont écrit avoir posé comme hypothèse que 3 % des patients mis sous fondaparinux présenteront un échec du fondaparinux (extension ou récidive de TVS, TVP ou EP, décès), et proposé une perte d’efficacité consentie de l’ordre de 4,5 % en valeur absolue soit 7.5% d’échecs sous rivaroxaban. Cela correspondait à accepter une perte d’efficacité allant jusqu’à 250 % pour le rivaroxaban (hazard ratio = 2,5).

L’étude a donc inclus 485 patients, dont 435 ont été inclus dans l’analyse. à 45 jours, le taux d’évènements était de 1.6% dans le bras fondaparinux, et de 3 % dans le bras rivaroxaban, ce qui revenait à une augmentation de risque d’échec de traitement de 1,9 pour l’hazard ratio, avec un intervalle de confiance allant jusqu’à 6,4. Curieusement, les auteurs retenaient la non-infériorité, en se basant uniquement sur les résultats sous rivaroxaban, c’est-à-dire en ne se comparant pas au traitement de référence qu’est le fondaparinux. Cet élément fut soulevé dans une correspondance publiée5.

En conclusion, si le traitement de référence de la TVS isolée des membres inférieures reste le Fondaparinux, l’étude SURPRISE ouvre une piste de recherche sur la place des AOD dans le traitement de la TVS. Cependant, cette étude montre que la perte d’efficacité consentie par la prescription de rivaroxaban correspond à une augmentation de 90 % du risque d’échec par rapport au fondaparinux, avec un intervalle de confiance dépassant le seuil prédéfini de non-infériorité. La perte d’efficacité consentie semble donc non acceptable dans cette situation. D’autres études avec une plus forte solidité méthodologique sont nécessaires.

 

1.Décousus H, Bertoletti L, Frappé P. Spontaneous acute superficial vein thrombosis of the legs: do we really need to treat? J Thromb Haemost 2015;13 Suppl 1:S230-7.
2.Bertoletti L, Frappé P, Leizorovicz A, et al. Épidémiologie Et Traitement Des Thromboses Veineuses Superficielles Des Membres Inférieurs. Rev du Prat 2011;61(9):1244–1248.
3.Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363(13):1222–32.
5.Frappé P, Bertoletti L, Hello C Le, Décousus H, Laporte S. Evaluation of direct oral anticoagulants in superficial-vein thrombosis. Lancet Haematol 2017;4(6):e254.

 

 

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