Traitement anticoagulant pour le traitement des thromboses veineuses profondes du mollet (CACTUS) : une étude randomisée en double aveugle contre placebo. (publié le 07/02/2017)

Publication : 

Anticoagulant therapy for symptomatic calf deep vein thrombosis (CACTUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Righini M et al.
Lancet Haematol. 2016 Dec;3(12):e556-e562

CONTEXTE: L'efficacité et l'innocuité du traitement anticoagulant ne sont pas établies chez les patients présentant une thrombose veineuse profonde (TVP) distale, symptomatique, aiguë. Les auteurs ont cherché à évaluer si le traitement anticoagulant était supérieur au placebo chez les patients présentant une TVP distale symptomatique.  

MÉTHODES : Dans cet essai randomisé, en double aveugle, contre placebo, des patients en ambulatoire, à faible risque (sans cancer actif ou maladie thromboembolique veineuse antérieure) avec une première TVP distale symptomatique aiguë ont été recrutés dans 23 centres médicaux universitaires ou cliniques médicales communautaires au Canada, en France et en Suisse. Les patients ont été randomisés de façon aléatoire (1: 1) pour recevoir de la nadroparine (171 UI / kg, par voie sous-cutanée, une fois par jour) ou un placebo (solution saline 0,9%, par voie sous-cutanée une fois par jour) pendant 6 semaines (42 jours). La randomisation centrale a été réalisée à l’aide d’une liste de randomisation générée par ordinateur statifiée par centre d’étude.  Des séquences d’attribution au hasard de blocs de tailles différentes ont été déterminées par un centre de recherche clinique indépendant. Les membres de l’étude, les patients et les évalutaeurs des résultats (comité central d’adjudication) n’avaient pas connaissance du groupe attribué. Les boîtes numérotées du médicament actif ou du placebo ont été fournies par les pharmacies dans des emballages identiques. Des bas de compression ont été prescrits à tous les patients qui ont été suivis pendant 90 jours. Le critère d’efficacité principal était un critère composite (extension de la TVP distale aux veines proximales ispi- ou contro-latérales et embolie pulmonaire symptomatique à J42 dans la population modifiée en intention-de-traiter. Le critère de tolérance principal était la survenue d’un saignement majeur ou non majeur cliniquement significatif à J 42. L’étude a été enregistrée dans ClinicalTrials.gov, number NCT00421538. 

RÉSULTATS: Entre le 1er février 2008 et le 30 novembre 2014, 746 patients ont été dépistés, 259 ont été inclus (50% de l'échantillon prédéterminé) avant que le Comité de Pilotade de l’étude décide d’arrêter l’étude en raison de l’expiration du médicament et de la lenteur du recrutement.. La population de l'analyse en intention de traiter comprenait 122 patients dans le groupe nadroparine et 130 dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes concernant le critère d’efficacité principal. Un événement thrombo-embolique est survenu chez quatre patients (3%) du groupe nadroparine et chez sept patients (5%) du groupe placebo (écart de risque -2,1%, IC 95% -7 · 8 à 3, 5; p = 0, 54). Des saignements ont été observés chez cinq patients (4%) dans le groupe nadroparine et aucun des patients du groupe placebo (différence de risque 4,1, IC 95% 0,4 à 9,2; p = 0 0255). Dans le groupe nadroparine, un patient est décédé d'un cancer du pancréas métastatique et une thrombopénie induite par l’héparine de type 2 est survenue chez un autre patient. 

INTERPRÉTATION: La nadroparine n'était pas supérieure au placebo en termes de réduction du risque d'extension proximale ou d'événements thromboemboliques veineux chez les patients, à faible risque, en ambulatoire avec une TVP distale symptomatique, mais a augmenté le risque de saignement. L’abstention de traitement anticoagulant des TVP distale pourrait avoir un impact important sur les patients et en termes de santé publique.

COMMENTAIRE. Traiter ou non les thromboses veineuse profondes (TVP) distales ? Question posée fréquemment et de grands espoirs de réponse étaient attendus de l’étude CACTUS. Des injections sous-cutanées d’une dose thérapeutique de nadroparine ou de placebo ont été administrées pendant 6 semaines à des patients ayant une TVP distale isolée à faible risque, sans cancer actif ou antécédent personnel de TVP. Les résultats n’apportent pas de conclusion définitive, probablement au moins en partie en raison de l’arrêt prématuré de l’étude, possiblement lié à la contrainte de l’administration prolongée des injections sous-cutanées. Cela pose aussi de nouveau le problème de la détection de ces thromboses et de la technique de l’écho-Doppler : soit membre inférieur en entier, soit région proximale seulement.
La conduite à tenir conseillée dans les Recommandations disponibles varient : en l’absence de facteurs de risque,  3 mois de traitement anticoagulant ou répétition de l’écho-Doppler à J7 et J14 pour ne traiter qu’en cas d’extension proximale. Les auteurs de la publication de l’étude CACTUS évoquent l’abstention de traitement anticoagulant à dose thérapeutique, mais pour le praticien, il est souvent difficile d’annoncer à un patient symptomatique la présence d’une thrombose et l’absence de traitement. Les conclusions d’un article publié en 2014 par G. Palareti (How I treat isolated distal vein thrombosis, Blood 123 : 1802-1809) restent d’actualité. L’éventualité d’un traitement à dose préventive n’a pas été testée dans l’étude CACTUS mais aurait pu être une alternative