Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Matsumoto H, Oguma T, Kojima M, Kunitada S. Clinical Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Novel Factor Xa Inhibitor Edoxaban in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 2010 Jul;50(7):743-53. Epub 2010 Jan 15
 

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Résumé
Objectif. Cette étude clinique de recherche de dose a évalué la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique (PC) et la pharmacodynamique (PD) de l’edoxaban, un inhibiteur direct du facteur Xa utilisable par voie orale, chez des volontaires sains de sexe masculin.
Méthodes. Cet essai contrôlé contre placebo, randomisé en simple aveugle comportait deux volets :

• un bras SAD (single ascending dose), où les sujets (n = 85) recevaient 10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, ou 150 mg d’edoxaban ou de placebo, en dose unique à jeun;
• un bras MAD (multiple ascending dose), débuté après analyse de l’administration en dose unique, dans lequel 36 sujets ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 90 mg/j, 60 mg x 2/j ou 120 mg/j d’edoxaban administré au cours d’un repas pendant 10 jours.

L’influence de l’alimentation et de la présentation (comprimés ou solution) ont été évalués dans une sous étude en cross-over.
Résultats. En administration unique, tous les dosages d’edoxaban, jusqu’à 150 mg, ont été bien tolérés. La concentration plasmatique d’edoxaban était proportionnelle à la dose. Les profils pharmacocinétiques étaient cohérents entre les différentes doses et montraient une absorption rapide, une élimination biphasique et une demi-vie terminale d’élimination de 5,8 à 10,7 heures.
Dans le bras MAD, l’accumulation moyenne quotidienne était de 1,10 à 1,13, cohérente avec une demi-vie d’élimination de 8,75 à 10,4 heures. La variabilité intra-individuelle de l’aire sous la courbe variait de 12 % à 17 %. En général, les concentrations plasmatiques d’edoxaban étaient linéairement corrélées aux paramètres de la coagulation. L’edoxaban apparaît sans danger et bien toléré, sans majoration dose-dépendante des effets secondaires.
Conclusion. L’administration d’edoxaban en dose unique ou multiple est sans danger et bien tolérée jusqu’à 150 mg, avec des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques prévisibles.

Commentaires
L’edoxaban est un nouvel inhibiteur direct du facteur Xa, par voie orale. Ce composé prometteur se caractérise notamment par une absorption rapide et non influencée par l’alimentation, une biodisponibilité de 60 % et une demi-vie de l’ordre de 10 heures pour la dose de 150 mg.
Il est actuellement à l’étude dans des essais cliniques de phases II et III dans le traitement et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire ainsi que dans la prévention des AVC chez les patients en fibrillation auriculaire.

Mots-clés : Maladie thrombo-embolique veineuse - Embolie pulmonaire - Thrombose veineuse profonde - Pharmacocinétique - Edoxaban - AVC - Fibrillation auriculaire