Effet du rivaroxaban avec ou sans aspirine chez les patients avec maladie cardiovasculaire stable. (publié le 09/10/2018)

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Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease
JW Eikelboom, SJ Conolly, J Bosch, GR Dagenais, RG Hart, O Shestakovska et al.
N Engl J Med 2017; 377: 1319-1330;

Introduction : Malgré l’utilisation de stratégies de prévention secondaire incluant l’aspirine, 5 à 10% des patients présentant une pathologie cardiovasculaire stable, récidivent chaque année. L’aspirine réduit le risque de complications cardiovasculaires majeures de 19% et de mortalité cardiovasculaire de 9% en comparaison avec le placebo. Un traitement par anticoagulant (AVK) seul ou en combinaison avec l’aspirine, après infarctus du myocarde, est supérieur à l’aspirine seule, mais au prix de saignements (intra crâniens en particulier) beaucoup plus importants. Jusqu’à ce jour, donc, l’anticoagulation n’est pas recommandée dans cette indication.
Compte tenu du profil de tolérance favorable du rivaroxaban, l’essai COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies) a testé l’hypothèse que le rivaroxaban, en combinaison avec l’aspirine ou donné seul, était plus efficace que l’aspirine seule en prévention secondaire des évènements cardiovasculaires chez des patients stables, au prix d’un taux acceptable de complications hémorragiques.

Méthodes : Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle, avec 27395 patients recevant rivaroxaban et aspirine (2.5mg x2 par jour et 100mg d’aspirine par jour), rivaroxaban seul (5mgx2 par jour) ou aspirine seule (100mg par jour). Le critère principal était un critère composite de mortalité cardiovasculaire, AVC ou infarctus du myocarde. L’étude a été interrompue prématurément du fait d’une supériorité du groupe recevant aspirine et rivaroxaban, après un suivi moyen de 23 mois.

Résultats : Il y a eu moins d’évènements cardiovasculaires dans le groupe aspirine et rivaroxaban que dans le groupe aspirine seule (379 patients (4.1%) vs 496 patients (5.4%) ; HR, 0.76 ; 95% IC (0.66-0.86) ;p< 0.001) mais plus de saignements majeurs ( 288 patients (3.1%) vs 170 patients (1.9%) ; HR, 1.70 ; 95%IC (1.40-2.05) ; p< 0.001) sans qu’il y ait de différence entre saignement fatal ou intra crâniens dans les deux groupes. Il y a eu 313 décès (3.4%) dans le groupe rivaroxaban-aspirine vs 378 (4.1%) dans le groupe aspirine seule ( HR, 0.82 ; 95%IC (0.71-0.96) ; p= 0.01). Pour le groupe rivaroxaban seul, le critère principal n’était pas significatif alors qu ‘il y avait plus de saignements.

La conclusion de l’essai était que chez les patients avec maladie cardiovasculaire stable, le rivaroxaban 2.5mgx2 en combinaison avec aspirine 100mg par jour est plus efficace que l’aspirine seule, pour prévenir les récidives cardiovasculaires, au prix de plus de saignements majeurs.

L’analyse des sous-groupes de patients a été publiée cette année dans le Lancet ( Anand SS, Vol 391, january 20, 2018), en particulier celle des patients avec AOMI, qui ont une mortalité cardiovasculaire élevée.

Les patients qui ont été inclus avec maladie vasculaire périphérique étaient les suivants :
-antécédent d’angioplastie ou de chirurgie des membres inférieurs
-antécédent d’amputation mineure ou majeure d’un membre
-claudication avec maladie artérielle prouvée
-antécédent d’endarteriectomie carotidienne ou sténose asymptomatique de l’artère carotide interne de plus de 50%
-maladie coronarienne stable avec IPS inférieur à 0.9

Au total, 7470 patients ont été inclus et répondaient aux critères de maladie vasculaire périphérique tels que sus-cités. Dans cette population encore le critère principal était atteint pour le traitement rivaroxaban-aspirine vs aspirine seule ; de même que celui des évènements majeurs pour le membre inférieur incluant l’amputation majeure ( 32 patients (1%) vs 60 patients (2%) ;HR 0.54 ;95%IC (0.35-0.82) p= 0.0037. Les évènements hémorragiques étaient là encore augmentés (3 % vs 2% HR 1.61 95%IC (1.12-2.31) p=0.0089) Principalement les évènements hémorragiques gastro-intestinaux sans augmentations des hémorragies fatales et intra crâniennes. Le rivaroxaban 5mg X2 par jour n’apportait pas de bénéfice supplémentaire mais faisait plus saigner.

Commentaires : Cette étude de grand volume, financée par Bayer qui commercialise le rivaroxaban, est intéressante pour plusieurs points.
1) Il s’agit d’une étude de grande ampleur sur ce groupe de patients pour lesquels on avait de bonnes raisons de penser que l’association anti agrégant plaquettaire et anticoagulant à faible dose pourrait être bénéfique. Jusqu’à présent, le risque hémorragique associé aux AVK et leur variabilité d’efficacité ne permettaient pas leur utilisation dans cette indication.
2) Il faut dire que cette étude montre une réduction de la mortalité dans ce groupe de patients et que le schéma thérapeutique est donc efficace ; on peut discuter la méthodologie, mais les résultats sont homogènes dans les groupes de patients, en particulier dans le groupe des patients avec AOMI, même si l’on exclut les patients avec lésions carotidiennes qui sont difficiles à comparer avec les patients inclus pour AOMI. Le traitement est efficace en prévention secondaire des évènements cardiovasculaires mais aussi pour prévenir les complications locales et générales après évènement majeur au niveau du membre inférieur. Autrement dit, après une complication majeure au membre inférieur dans le suivi des patients, les patients dans le groupe rivaroxaban-aspirine, ont une mortalité réduite et moins d’amputation que les patients de l’autre groupe ; il semble donc que cette association soit bénéfique chez les patients stables mais aussi au décours d’une évènement majeur concernant leur AOMI.
3) Le prix à payer est néanmoins significatif même si le bénéfice clinique net est favorable à l’association rivaroxaban-aspirine. Il y a plus d’évènements hémorragiques majeurs avec aspirine-rivaroxaban qu’avec l’aspirine seule ; il faut donc être attentif au risque hémorragique des patients pour lesquels on envisagera ce traitement. Une étude associée avec un IPP est jointe à l’essai COMPASS mais les résultats ne sont pas encore connus.
4) On peut se demander si ces résultats sont applicables aux patients avec AOMI du quotidien, en particulier ceux qui viennent d’être opérés. C’est l’essai « Voyager » qui répondra à cette question mais déjà les patients avec AOMI stable ou avec une complication récente de leur AOMI stable tirent un bénéfice du traitement combiné. la population des essais est toujours différente de celle de la vraie vie même si les caractéristiques sont proches et l’avenir nous dira si ces résultats sont confirmés en pratique clinique courante. 5) Enfin, les stratégies de traitement anticoagulant au long cours chez les patients avec MTEV idiopathique existent, le risque cardio vasculaire de ces patients devra être pris en compte pour un traitement au long cours au vu du résultat de l’essai COMPASS.

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